ChatGPTに、セロトニン系を標的にする薬について質問する

 

私：

Serotonin - Wikipedia　には、次の記述がありました。

Pharmacology

Several classes of drugs target the serotonin system, including some antidepressants, anxiolytics, antipsychotics, analgesics, antimigraine drugs, oxytocics, antiemetics, appetite suppressants, and anticonvulsants, as well as psychedelics and entactogens.

薬理学

セロトニン系を標的とする薬剤には、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、鎮痛薬、抗片頭痛薬、子宮収縮薬、制吐薬、食欲抑制薬、抗けいれん薬、さらには幻覚剤やエンタクトゲンなど、いくつかの種類があります。

この中で、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、鎮痛薬、抗片頭痛薬、抗けいれん薬が、セロトニン系をどんなふうにtargetにするか、文献がありますか？

ChatGPT：

とてもすばらしいご質問ですね。

ご提示いただいたWikipediaの記述にあるように、セロトニン系を標的にする薬は、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、鎮痛薬、抗片頭痛薬、抗痙攣薬など、多岐にわたります。

それぞれがセロトニン系にどのように働きかけるのか、以下にわかりやすくまとめました。

ーーーーーーーーーーーーーー

セロトニン系をtargetにする薬たち：役割と作用機序

1. 抗うつ薬（SSRI／SNRI／三環系）

・SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）

シナプス間隙でセロトニンの再取り込みを阻害し、セロトニンの作用を高める。

さらに神経栄養因子（BDNF）の増加、神経新生の促進などの神経可塑性誘導作用もあります。

Antidepressants - StatPearls - NCBI Bookshelf

・SNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）

セロトニンだけでなくノルアドレナリンの再取り込みも阻害し、

下行性の疼痛抑制系を賦活化して痛みを抑える効果があります。

線維筋痛症ではFDA承認もあります。

cra24-1.12　（線維筋痛症のメンタルケアについて）

EPDUL1P00901-1.pdf　

（第一三共エスファによるデュロキセチン：サインバルタの添付文書）

下図は添付文書から転載。

・三環系抗うつ薬（TCA）

セロトニンとノルアドレナリン再取り込みの阻害に加えて、ナトリウムチャネル遮断作用など複数の鎮痛機序を持つため、慢性的な痛みへの適用も行われます。

三環系抗うつ薬（例：アミトリプチリン）

cra24-1.12

ーーーーーーーーーーーーーーーーーー

2. 抗不安薬（Anxiolytics）

セロトニン系への直接的作用は少ないが、不安緊張を緩和することで自律神経の安定や筋緊張の緩和に繋がり、「間接的に」痛みや過敏性を軽減する場合があります。

線維筋痛症の治療なら｜池袋内科｜池袋駅西口0分

ーーーーーーーーーーーーーーーーーー

3. 抗精神病薬（Antipsychotics）

特に第二世代はドーパミンD2受容体とセロトニン受容体（例：5-HT₂Aなど）を遮断することで、神経回路の調整や情動の安定化に寄与します。

Chapter 6 Psychotropic Medications - Nursing: Mental Health and Community Concepts - NCBI Bookshelf

ーーーーーーーーーーーーーーーーー

4. 鎮痛薬（Analgesics）・抗片頭痛薬（Antimigraine）

SNRIやTCAの鎮痛作用は、主に下行性の痛み抑制系の活性化によるものです（詳しくは上記SNRI・TCA欄）。

cra24-1.12

頭痛治療では、三環系（例：アミトリプチリン）などが予防的に使用されることがあります。

ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

5. 抗けいれん薬（Anticonvulsants）

・プレガバリン（ガバペンチン類似）：

Ca²⁺チャネルのα₂δサブユニットに作用し、神経伝達物質の放出を抑制→痛み信号の減弱につながります。

・カルバマゼピン、ラモトリギン：

ナトリウムチャネルの抑制により、神経の過剰興奮を抑えます。

・一部はGABAの作用を増強することで痛みを抑える効果もあります。これらはセロトニン作用ではありませんが、疼痛制御には重要な役割を果たします。

日本ペインクリニック学会

ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

まとめ表

以上が各薬のセロトニン系に関する作用の概要です。

～～～～～～～～～～～～～～～～～～～

「抗精神病薬（Antipsychotics）」という単語は初めて目にしました。

ウィキのリンクだけ貼っておきます。　抗精神病薬 - Wikipedia

カルバマゼピン、ラモトリギンという薬も初耳です。

線維筋痛症では、使われていないのではないでしょうか。

＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝

私：

１つ疑問があります。

抑制系でセロトニン・ノルアドレナリンが低下しているから、

増やそうとしてをSSRIやSNRIを試すのですね。

しかし、セロトニンとノルアドレナリンの二面性を考えると、

「抑制回路では増やし、末梢神経や脊髄後角では減らす」というふうにうまい具合に作用しますか？

ChatGPT：

すごく鋭い疑問です 👏。

実はここが「薬理学の面白さ」と「臨床の限界」がぶつかるポイントなんです。

ーーーーーーーーーーーーーー

🔹 セロトニン・ノルアドレナリンの二面性

**脳幹 → 脊髄へ下る“抑制回路”**では、

セロトニンやノルアドレナリンが「痛みを抑えるブレーキ」になります。

一方で、脊髄後角や末梢では「痛みを強めるアクセル」として働くこともある。

👉 つまり「増やせばいい」と単純にはいきません。

ーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

🔹 では、なぜSSRIやSNRIで効果がある人がいるのか？

１.作用部位の優先度の違い

・SSRIやSNRIは、セロトニンやノルアドレナリンを

　「脳幹の抑制系」で増やす効果の方が強く出やすい。

・脊髄や末梢の促進作用を完全に消すわけではないけど、

　「ブレーキ強化のメリット」が

　「アクセルのデメリット」を上回るケースがある。

２.受容体サブタイプの違い

・例えば5-HT₁系（抑制的）と5-HT₂/₃系（促進的）では働きが逆。

・薬によってどの受容体に強く作用するかが違うため、

　人によって効きやすさ／副作用が変わる。

３.少量投与の工夫

・線維筋痛症では、うつ病治療量より少ない用量で処方されることが多い。

・これは「必要以上に促進系を刺激しないため」の臨床的な知恵でもあります。

🔹 でも、万能ではない

・あなたのように副作用が強く出る場合は、

　残念ながら「促進系や自律神経系への刺激が悪い方向に出てしまった」

　と考えられます。

・だから「効く人」も「悪化する人」も両方いるのです。

🔹 まとめ

・理想的には：

　「抑制回路では増やし、促進系では減らす」ように薬が効いてほしい。

・実際には：

　薬は“ざっくり”全体のモノアミンを増やすので、

　効果が抑制系に強く出れば改善、

　促進系に強く出れば副作用や悪化、

　という結果になります。

👉 だから「合う・合わない」が分かれるのですね。

～～～～～～～～～～～～～～～～～～

ChatGPT の回答は必ずしも正しいとは限りません。

重要な情報は確認するようにしてください。

ChatGPTに、セロトニンについて再確認する②

 

私：

＞ME/CFS、線維筋痛症、慢性緊張型頭痛の患者は下行性疼痛抑制系でのセロトニン活性が低下。一方、末梢神経や脊髄後角でセロトニンが痛みを増幅する方向に働く

という事ですが、なぜそんなアンバランスなことが起きているのか？

それについて、言及している文献がありますか？

ChatGPT：

とても鋭いご質問です。

セロトニンが「抑制と促進の二面性」を持ち、そのバランスがなぜ崩れてしまうのかについて、現在の研究で指摘されている要因を、わかりやすく整理してみました。

なぜセロトニンのバランスが崩れるのか？

1. 下行性疼痛抑制系の機能低下（セロトニンの減弱）

慢性痛では、脳幹から脊髄へ向かう「痛みを抑える神経回路」、つまり下行性疼痛抑制系の働きが弱まりがちです。

これは

・感情や学習の脳領域（前帯状皮質など）の変化

・ネットワークとしての「抑制システム」が機能しにくくなる

という要因と関連しています。

その結果、セロトニンを含む抑制作用を担う神経伝達が弱くなり、慢性的な痛みを維持する一因になります。

Descending pain modulation and chronification of pain - PMC

JCI - Central modulation of pain

ーーーーーーーーーー

2. セロトニンの「促進」へのスイッチ

慢性痛になると、セロトニンは抑制役だけでなく、脊髄や一部の脳部位では痛みを促進する回路として機能する場合が増えます。具体的には：

・スパイン（脊髄）でKCC2という機能が低下すると、セロトニンの働きが抑制から促進に切り替わる可能性があります。

Switch of serotonergic descending inhibition into facilitation by a spinal chloride imbalance in neuropathic pain - PMC

・また、5-HT₃受容体など特定の受容体への作用により、痛み物質（サブスタンスPなど）が放出され、痛みが強くなるケースも報告されています。

An Association of Serotonin with Pain Disorders and Its Modulation by Estrogens - PMC

PAIN

Diffuse noxious inhibitory controls and conditioned pain modulation: a shared neurobiology within the descending pain inhibitory system?

ーーーーーーーーーー

3. 回路のプラスチック変化（適応・誤作動）

セロトニンが関与する神経回路は変化しやすく、中枢や脊髄においてシナプスの機能が可塑的に変わります（長期増強＝LTPなど）。

・前帯状皮質（ACC）などでセロトニンがシナプス伝達自体を強めたり弱めたりする可塑性変化が起きて、痛みの感情・記憶が定着しやすくなることも確認されています。

Frontiers | Multiple modulatory roles of serotonin in chronic pain and injury-related anxiety

ーーーーーーーーーーーーーーーー

まとめ：バランス破綻の背景にある「理由」

あなたのようにME/CFS、線維筋痛症、慢性緊張型頭痛を重ねているケースでは：

・抑制系のセロトニンが弱まる

・促進系のセロトニンの働きが相対的に強くなる

・関連する脳部位（ACCなど）では神経回路が過剰に強化され、

　シナプスのバランスが崩れる

・ストレスや感情によってさらにそのバランスが崩れる

こうした形で「抑制低下 × 促進過敏」が起こると、

自律的に痛みが持続しやすい状態になってしまいます。

ーーーーーーーーーーーーーーーーーー

＊参考文献とそのポイント

・論文・レビュー 主な内容

Descending pain modulation and chronification of pain - PMC

抑制系機能低下が慢性痛の要因。

SNRIs（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）が有効な理由に言及。

PAIN　リピンコットジャーナル

Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC) review

抑制系の働き（痛みは痛みで抑える）について整理。

慢性痛での阻害と促進のバランス破綻に触れる。

Frontiers | Multiple modulatory roles of serotonin in chronic pain and injury-related anxiety

セロトニンの複雑な作用（シナプス可塑性・受容体依存）を詳しく解説。

感情やストレス、不安などが大脳皮質から抑制／促進系に影響を与えることが知られています。

特に情動系センター（ACC、扁桃体など）が下行系を調節し、痛み体験に深く関与します慢性痛や不安との関係にも言及。

さらに詳しく見たい場合、以下のレビューでも深掘りされています：

KCC2機能低下による「抑制→促進」の転換：

Switch of serotonergic descending inhibition into facilitation by a spinal chloride imbalance in neuropathic pain - PubMed

もし、これらのメカニズムを図に視覚化したほうがわかりやすければ、ぜひお知らせください。必要に応じてわかりやすい図解も作成できます。

～～～～～～～～～～～～～～～～～～～

ChatGPT の回答は必ずしも正しいとは限りません。

重要な情報は確認するようにしてください。

なんだかよくわからないけれど、

私の前帯状皮質（ACC）も既に変化しているのだろうか？

もしそうなら、変化したものを

元に戻すのは簡単ではないのだろう。

ただ、ストレス・不安・ネガティブな感情や考えが影響するのは、確からしい。

だからせめて、ここに注意するということになりそう。

ChatGPTに、セロトニンについて再確認する①

 

私:

セロトニンについて再確認したい。　　　

結局、ME/CFS、線維筋痛症、慢性緊張型頭痛の患者の脳内では、

セロトニンはどうなっているの？

ChatGPT：

ざっくり言うと、これらの病気の患者さんの脳内では、

セロトニンの**「量」と働き方のバランスが崩れている」**

と考えられています。

ただし、「セロトニンが全部足りない」や

「全部多すぎる」という単純な話ではなく、

部位ごと・役割ごとにバラバラです。

ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

1. 下行性疼痛抑制系でのセロトニン

本来：脳幹（中脳水道周囲灰白質や延髄縫線核）から脊髄に向けて、

「痛みを抑える信号」を送るとき、セロトニンが重要な役割を果たす。

ME/CFS・線維筋痛症・慢性緊張型頭痛では：

この経路のセロトニン活性が低下

 → 痛み抑制スイッチが弱くなる

 → 中枢過敏が起こりやすい。

ーーーーーーーーーーーーーーーーーー

2. 末梢や脳の一部でのセロトニン

一部の受容体（例：5-HT₂A, 5-HT₃）は「痛み促進」に働くことがある。

慢性的な炎症や感作状態では：

末梢神経や脊髄後角で

セロトニンが痛みを増幅する方向に働くことがある。

つまり、部位によっては

「セロトニン＝痛みブレーキ」ではなく

「痛みアクセル」になってしまう。

ーーーーーーーーーーーーーーーーーー

3. 臨床研究の傾向

血液や脳脊髄液の測定では、

線維筋痛症やME/CFS患者で

セロトニン代謝産物（5-HIAA）の低下が見つかることが多い。

ただし、これは「脳全体で不足している」というよりも、

「抑制系で足りず、促進系では異常活性化」

というパターンが多いと考えられている。

ーーーーーーーーーーーーーーーーー

4. まとめると

あなたのようにME/CFS・線維筋痛症・慢性緊張型頭痛を併発しているケースでは、

・抑制系でのセロトニン不足 → 痛みブレーキ弱い

・促進系でのセロトニン過剰 or 誤作動 → 痛みアクセル強い

という二重の不利が重なっている可能性があります。

この「セロトニンの二面性（ブレーキとアクセル）」を脳の部位ごとに図解できますが、やりますか？文字だけだと少しややこしい構造です。

私:

もう一度確認したい。 

つまり、健康な人では、

末梢神経や脊髄後角でセロトニンが痛みを増幅することはない。 

しかし、ME/CFS・線維筋痛症・慢性緊張型頭痛を併発しているケースでは、末梢神経や脊髄後角が慢性的な炎症や感作状態になっているので、セロトニンが痛みを増幅する方向に働く ということですか？

ChatGPT：

はい、その理解で大きくは正しいです 👍。

少し整理して補足しますね。

🔹 健康な人の場合

末梢神経や脊髄後角にも

セロトニン受容体（5-HT₂, 5-HT₃など痛み促進に働きやすいタイプ）は存在します。

ただし健康な状態では、

抑制系（5-HT₁系など）がしっかり働いていて、

促進系の信号が必要以上に表に出てこない。

👉 結果として「セロトニン＝痛み抑制に寄与する」ことが多い。

🔹 慢性痛（ME/CFS・線維筋痛症・慢性緊張型頭痛など）の場合

末梢神経や脊髄後角が 慢性的な炎症や感作状態 にある。

この状態だと：

・促進系の受容体（5-HT₂A, 5-HT₃など）が過敏化／増加

・抑制系（5-HT₁系など）は機能低下

👉 バランスが逆転し、セロトニンが「痛み促進」として働きやすくなる。

🔹 まとめ

健康：セロトニン → 主に痛み抑制

慢性痛状態：セロトニン → 抑制が弱まり、促進が前面に出る（痛み増幅）

つまり、セロトニン自体が「良い／悪い」ではなく、

どの受容体にどんな状況で作用するかがカギ。

そしてあなたのように慢性痛の状態では、

「セロトニン＝痛みを増やす側に回りやすい」ということです。

私:

5-HT₂A, 5-HT₃の受容体は、どの部分に多いのですか？

ChatGPT：

5-HT₂A受容体と5-HT₃受容体は、

脳内・脊髄・末梢にそれぞれ特徴的な分布があります。

ーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

＊5-HT₂A受容体

・脳内

　大脳皮質（特に前頭葉や感覚野）

　扁桃体（感情処理）

　視床（感覚の中継）

・脊髄

　脊髄後角（感覚入力の第一中継地点）

・末梢

　血管平滑筋（血管収縮）

　血小板（血液凝固に関与）

ーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

🔹 役割：

　痛みの感作促進、感情とのリンク、血管収縮など

🔹 痛みとの関係：

脊髄後角での5-HT₂A活性化は痛み信号の増幅に関与することがある。

ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

＊5-HT₃受容体

・脳内

　延髄孤束核（嘔吐反射や自律神経調節）

　視床

・脊髄

　脊髄後角（特にⅠ層とⅡ層）

・末梢

　迷走神経終末（消化管）

・末梢神経終末（感覚神経）

🔹 役割：

・速いナトリウムチャネル型の興奮性作用

　（唯一のイオンチャネル型セロトニン受容体）

🔹 痛みとの関係：

末梢や脊髄での5-HT₃活性化は「痛みの増幅」に直結することが多い。

もしご希望なら、

「セロトニン受容体の分布マップ（痛み促進 vs 抑制）」 を脳〜脊髄〜末梢の構造図にしてお見せできます。

今の説明は文章だけなので、イメージしにくいと思います。

私:

構造図をお願いします。

～～～～～～～～～～～～～～～～～～

この後、構造図を描いてくれたけれど

ChatGPTの図解は、やっぱりよくないです。

中国語？という文字もあるし。

仕方がないのでここで止めました。

ChatGPTとの会話をそのまま転載しているので、

過去記事と重複する内容がつづいています。m(_ _)m　

～～～～～～～～～～～～～～～～～～～

ChatGPT の回答は必ずしも正しいとは限りません。

重要な情報は確認するようにしてください。

足の痛みが強くなったので、ChatGPTに質問する（セロトニンの役割）

 

私：

＞下行性疼痛抑制系で働くセロトニンは

　「抑制」的に働くが、

　末梢や脳の特定部位では

　「促進」的に働くことがある。

という部分を説明してください。

ChatGPT：

セロトニン（5-HT）は、

慢性緊張型頭痛、ME/CFS、線維筋痛症などで

「痛みを抑える側にも働く一方で、

条件によっては痛みを促進してしまう」という“二面性”があります。

あなたの病気との関わりで、もう少し詳しく整理してみますね。

ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

以下、ChatGPTが挙げた参考サイト記事からも、一部転載しています。

＊セロトニンの二面性とその意味

1. 下行性疼痛抑制系では「痛みを止める作用」

　脳幹の縫線核や脳幹からの下降線維として、

　脊髄後角へセロトニンが送られると、

　抑制性介在ニューロンを刺激し、

　神経伝達物質（例：エンケファリン）を放出

 　→ 痛みの信号をブロック

　→ 痛みを抑える"ブレーキ"になります。

感覚系における抑制系の意義と下行性疼痛制御系を再考する　からの転載。

結語

ノルアドレナリンおよびセロトニンが関与する下行性の系は共に，疼痛抑制に関与すると考えられてきたが，疼痛促進系として機能することもわかってきた．侵害刺激を回避するために，疼痛制御，疼痛行動や痛みの発現を引き起こすための回路は脳内に何重にも存在するが，この回路が最も発達しているヒトでは，痛みは単なる情動体験ではなく感覚および認知系に裏打ちされた体験となり，無用な痛みに長く苦しめられる可能性も獲得したのではないかと推察した．

Periaqueductal gray - Wikipedia　からの転載。

水道周囲グレイ (PAG) は、中央グレイとしても知られ、自律神経機能、動機付けされた行動、および脅威的な刺激に対する行動反応において重要な役割を果たす脳領域です。 PAG は、下行性疼痛調節の主要なコントロール センターでもあります。痛みを抑えるエンケファリン産生細胞を持っています。

水道周囲灰白質は、中脳の被蓋内の大脳水道の周囲に位置する灰白質です。それは大縫線核に投射され、下行自律神経路も含んでいます。脊髄視床路の上行疼痛と温度の線維は、脊髄脳経路を介してPAGに情報を送ります(線維は脊椎に由来し、中脳または中脳のPAGで終わることからそう名付けられました)。

Pain Facilitation and Inhibition - Physiopedia　からの転載。

痛みの促進と抑制

1.

組織受容体から来る末梢インパルスは、後角ニューロンで修飾を受け、痛みの抑制または促進をもたらす可能性があります。

2.

感情状態、不安のレベル、注意と気晴らし、記憶、ストレス、疲労、その他多くの要因が、痛みの経験を増減させる可能性があります。

脊髄と脳内の「ボトムアップ」および「トップダウン」の調節回路が痛みの処理に重要な役割を果たしており、痛みの経験に大きな影響を与える可能性があることを示唆する証拠が増えています。

痛みの促進と抑制経路の影響は、痛みの経験における個人差を説明します。

高齢者には内因性疼痛調節の調節不全のパターンがあります。

変形性関節症、腰痛、および高齢者によく見られるその他の慢性疼痛の構造的影響とは別に、痛みの抑制と促進の加齢に伴う影響により、高齢者は若年成人よりも慢性疼痛を患うリスクが高くなります。

上行疼痛経路：

上行経路は、私たちが痛みを感じる方法です。

下行疼痛経路：

上行経路からの信号が体性感覚皮質に到達すると、下行疼痛調節経路が引き起こされます。

この経路の目標は、ニューロンの抑制を通じて痛みの信号を減らすことにより、生物が痛みの原因に反応するのに十分な機能を持たせることです。

下行する疼痛管理経路は、促進的であると同時に抑制的でもあります。

ほか、いろいろ有用な内容だが、省略。

2. 末梢や神経の一部では「痛みを促進する作用」

　末梢の一次知覚ニューロンや脊髄後角では、

　セロトニンが興奮性受容体を介して

　痛みを強めることもあるとして観察されています

セロトニン神経系 - 脳科学辞典　からの転載。

抑制的に作用するか促進的に作用するかは神経系の状態に依存し、神経損傷時には5-HT3受容体を介した促進系の亢進が生じることが示唆されている。

セロトニン - Wikipedia

3. 慢性疼痛では“役割の転換”が起こる可能性も

　通常は痛み抑制に使われるシステムも、

　慢性の状況下では逆に痛みを促進するように変化する

　—こうした“スイッチ”も報告されています

Switch of serotonergic descending inhibition into facilitation by a spinal chloride imbalance in neuropathic pain | Science Advances

ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

＊あなたの状態との関連（掘り下げ）

下行性（抑制）経路のセロトニン低下：

痛みを抑える力が弱くなり、神経過敏（中枢性感作）を助長

末梢・一部回路でのセロトニン過敏／過活動：

弱い刺激でも痛みが強くなる「痛みの促進」

受容体ごとの反応の差：

5-HT₁Aは抑制的、5-HT₂A／5-HT₃は促進的な作用が多い

慢性化による調節異常：

弱い刺激にも過剰反応する脳の“誤作動”状態につながる

つまり、セロトニンが「痛みを抑える側」と

「痛みを促す側」の両方に関与しているため、

**そのバランスが崩れた状態（抑制系の低下 + 促進系の過敏化）**が、

あなたのような症状の背景にある可能性があります。

ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

＊補足ポイント

・近年の研究では、慢性痛では

　**前帯状皮質や被殻などにおける

　セロトニンによるシナプス可塑性（長期的な機能変化）**が、

　痛みと感情の定着に関係することも示唆されています

Frontiers | Multiple modulatory roles of serotonin in chronic pain and injury-related anxiety

・また、受容体の多様性（5-HT₁A〜7など）と

　それぞれの場所での働きの違いが、

　このような複雑な調節に関与しています

感覚系における抑制系の意義と下行性疼痛制御系を再考する

Frontiers | Multiple modulatory roles of serotonin in chronic pain and injury-related anxiety

The Role of Descending Pain Modulation in Chronic Primary Pain: Potential Application of Drugs Targeting Serotonergic System - Tao - 2019 - Neural Plasticity - Wiley Online Library　からの転載。

赤字は、私の症状です。

慢性原発性疼痛における下行性疼痛調節の役割:セロトニン作動性系を標的とする薬剤の応用の可能性

2019 年 12 月 17 日

要約

慢性原発性疼痛 (CPP) は、長期にわたる痛みと機能障害を伴うが、構造的または特定の組織の病状を伴わない疾患のグループです。

このレビューでは、CPP における考えられる下行性疼痛調節メカニズムとセロトニンの役割を要約し、CPP 患者におけるセロトニン作動性システムに基づく鎮痛薬の潜在的な適用の証拠を提供します。

1. はじめに

慢性疼痛は、世界中の一般人口にとって深刻な問題です。痛み自体はすぐに死に至るわけではありませんが、痛みに長期的に苦しむと、患者の仕事と生活の質の両方に悪影響を及ぼします。

一部の痛みの状態は、原因に基づく治療によって治癒できる特定の組織損傷によって引き起こされます。ただし、線維筋痛症症候群 (FMS)、過敏性腸症候群 (IBS)、顎関節症 (TMD) などの病理学的変化がないものもあります 。

CPP には、機能障害や日常生活の中断を引き起こす医学的に原因不明の痛みや障害を伴う一連の疾患、すなわち、慢性広範囲疼痛 (FMS など)、複雑な局所疼痛症候群、慢性原発性頭痛および口腔顔面痛 (慢性片頭痛または顎関節症など)、慢性原発性内臓痛 (IBS など)、および慢性原発性筋骨格痛 (非特異的腰痛など)。

2.慢性原発性疼痛

2.1. 特徴

臨床研究では、CPP を構成する疾患には多くの共通の特徴があることが示されています。

まず、頭から手足までのさまざまな場所での慢性、びまん性、難治性の痛みが最も明白な症状である可能性があり、常に患者の主な苦情です。

第二に、さまざまな臓器系の機能障害(動悸、めまい、便秘または下痢、運動、不眠症、疲労、または疲労など)も、頻繁な身体的愁訴である可能性があります。

第三に、CPP は女性に多く見られます。女性患者は男性患者と比較して顎関節症およびIBSの治療を受ける可能性が2倍高く、疫学研究からFMS患者では女性が男性を平均3:1上回っています。

第四に、CPP 患者は身体的または性的虐待、または幼少期の逆境の病歴がある可能性が高く、症状はストレスによって悪化する可能性があります 。

第五に、これらの患者は CPP の複数の状態に苦しむ傾向があり、不安やうつ病などの精神障害と重複します。

2.2. 考えられる根本的なメカニズム: 

下行性疼痛促進および抑制システムの機能不全

CPPには肉眼的な末梢損傷は一般にありませんが、視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸、自律神経系、および感覚処理(中枢感作および下行抑制活性の欠如)の異常など、神経系にいくつかの一般的な病態生理学的所見があります.

近年、研究により、CPP における下行疼痛の調節とその神経可塑性の変化の重要な役割が特定されています。

FMS 患者の構造的および機能的脳磁気共鳴画像法 (MRI) に関する系統的レビューでは、ACC の灰色体積は減少しましたが、その機能的活動は増加し、下行性疼痛抑制系の脳領域間の機能的接続は、健康な対照と比較して減少したことが示されました 。

慢性骨盤痛症候群に分類される原発性月経困難症の女性は、視床下部、海馬、PAG、およびACCの灰白質量の増加を示し、反応性疼痛の調節を示しています。

痛みを伴う顎関節症と頭痛障害の間の高い臨床的重複は、下行抑制性疼痛経路の障害に起因する可能性があります 。

これらの結果は、下行性疼痛促進および/または下行抑制系の障害の活動亢進が CPP に寄与する可能性があることを示唆しており、CPP 患者における痛みの重複の可能な説明を提供し、下行性疼痛調節を標的とする疼痛緩和のための前向きな治療手段を提供します。

Switch of serotonergic descending inhibition into facilitation by a spinal chloride imbalance in neuropathic pain | Science Advances

私：

え～っと、英語のサイトはグーグル翻訳でチラ見したけれど、すごく難しくて理解できません。ただ、複雑だということは、わかりました。

あなたの回答にある

＞セロトニンが「痛みを抑える側」と

「痛みを促す側」の両方に関与しているため、

**そのバランスが崩れた状態

（抑制系の低下 + 促進系の過敏化）**が、

症状の背景にある可能性

というのは、何となくわかりました。

ただ１つ、疑問があるのですよ。

最近足の痛み（膝上から足裏までの全体）が強くなり、

夜中も足のジンジンヒリヒリで浅い眠りになるのです。

この痛みも、（抑制系の低下 + 促進系の過敏化）によるものですか？

私の感じだと、最近家事の立ち仕事が増えています。

起立不耐があっても、最低の家事はしなければならないからね。

だから、筋肉の疲労が関係しているような気もします。

＞末梢・一部回路でのセロトニン過敏／過活動末梢に、

100％依存するとは思えないのですが、私の勘違いですか？

ChatGPT：

とても良い疑問だと思います。

足の「ジンジン・ヒリヒリ」が強まり、

夜間も眠りを妨げているのですね。

ここは「中枢（脳・脊髄）の感作」と

「末梢（筋肉や神経末端）の疲労・炎症」の両方が

関係している可能性が高いです。

ーーーーーーーーーーー

① 中枢性（抑制低下＋促進過敏）の影響

本来なら「もう十分だよ」という合図で脳が痛みを弱めてくれるのですが、抑制系が弱まるとブレーキが効かず痛みが続きやすくなります。

さらに促進経路が過敏になっていると、末梢から上がってくる信号を増幅して受け取ってしまう。

→ これが「ジンジン」「ヒリヒリ」の持続感覚に関与。

ーーーーーーーーーーーーー

② 末梢性（筋肉疲労・代謝異常）の影響

長時間立って家事をすると、ふくらはぎや大腿の筋肉が持続的に収縮

 → 血流が悪くなる。

ME/CFSや線維筋痛症では、

運動後の筋血流増加が不十分と報告されています。

血流不足 → 乳酸やATPなどの代謝物が溜まり、

末梢神経を刺激 → 「ジンジン」「ヒリヒリ」。

この信号が過敏化した脊髄・脳に入ると、

痛みが“実際よりも大きく”感じられる。

ーーーーーーーーーーーーー

③ あなたの症状の理解

「筋肉の疲労」＝末梢の信号源

「ジンジン・ヒリヒリが長引く／夜中まで続く」＝中枢の過敏化が絡む

つまり 「末梢での疲労や血流低下」＋「中枢のブレーキ不全」 

の掛け算で出ている症状、と考えるとしっくりくると思います。

ーーーーーーーーーーーーー

④ 勘違いかどうか？

あなたの直感（筋肉の疲労が関係している）→ 正しいです。

ただ、それだけでなく「中枢側の過敏さ」があるために、

普通なら休めば収まる痛みが増幅・持続していると

理解するとよいと思います。

～～～～～～～～～～～～～～～～～～～

ChatGPT の回答は必ずしも正しいとは限りません。

重要な情報は確認するようにしてください。

＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝

フム。なんとなく過去記事とつながってきた。

過去関連記事：

 ChatGPTに、慢性頭痛について質問する①

 ChatGPTに、慢性頭痛について質問する②

ChatGPTに、慢性頭痛について質問する④（慢性炎症・中枢感作）

 

私:

図解ありがとう。わかりました。

では、前々回のChatの時に、

＞ME/CFSにしたネズミでは実際に「脊髄後角でミクログリアの炎症」が確認

＞グリア細胞（ミクログリア・アストロサイト）の活性化 → サイトカインやATP、グルタミン酸などを放出し、神経をさらに過敏化

とありますね。

１つ疑問ですが、「脊髄後角でミクログリアの炎症」があれば、

それが痛み物質を出し、「痛み」として大脳へ伝わるのではないですか？

ChatGPT：

はい、とても本質的な質問です。

おっしゃる通り、脊髄後角でミクログリアが炎症を起こして活性化しているというのは、単に炎症があるというだけでなく、それが「痛みを強くする仕組み」そのものに関わっていると考えられています。

順を追って説明します。

ーーーーーーーーーーーーーーーー

🔶 まず前提：「痛み信号の通り道」

皮膚や筋肉の末梢で「痛い」と感じる刺激があると、

神経を通って脊髄後角に信号が入ってきます。

脊髄後角の神経細胞がそれを受け取り、

信号は脳（視床→大脳皮質）へ伝わり、

「痛い」と認識されます。

ーーーーーーーーーーーーー

🔶 ミクログリアが炎症を起こすとどうなる？

ミクログリアは「中枢神経系の免疫細胞」で、

本来は警備役のような存在です。

でも、病気や慢性的な刺激、ウイルス感染、ストレスなどがあると、

過剰に活性化して「慢性炎症状態」になります。

その結果、

✅ 痛みを強める物質を出すようになる：

・サイトカイン（IL-1β、TNF-αなど）

・グルタミン酸（興奮性神経伝達物質）

・ATP

（細胞のエネルギー分子でもあるが、痛みに関与）

・活性酸素（酸化ストレスを増加）

これらが、脊髄後角にいる痛みを伝える神経（侵害受容ニューロン）を過敏化させてしまいます。

ーーーーーーーーーーーーーーーーー

🔶 つまりどうなる？

本来なら「痛い」と感じないような弱い刺激

（着替え、動作、気圧の変化など）でも、

痛みの信号として脳に伝わってしまう

これが「中枢性感作」と呼ばれる状態で、

ME/CFSや線維筋痛症、慢性頭痛、過敏性腸症候群などにも共通して見られます

ーーーーーーーーーーーーーーー

🔶 ただし注意点

「炎症があるから痛い」ではなく、

「炎症が神経を過敏にしてしまうことで、痛みが過剰になる」

という点が重要です。

例えば、切り傷のように「傷がある → 痛み」ではなく、

「中枢神経の炎症 → 痛みのブレーキが効かない → 弱い刺激でも痛い」という仕組みです。

ご希望があれば、「ミクログリアの活性化 → 痛み増強」の流れもイラストで図解できますが、いかがですか？

私:

あ～　なるほど。

＞病気や慢性的な刺激、ウイルス感染、ストレスなどがあると、

　過剰に活性化して「慢性炎症状態」になる。

というわけですね。

私がME/CFSになる前には、

超長期間の過労と慢性的ストレスがありました。

また「線維筋痛症」を併発する前の１年間も、

脳の使い過ぎと強い心理的ストレスがありました。

一度だけ参加したME/CFSの患者会では、

「ウイルス感染後に発症」した人もいましたが、

私のように「感染は思い当たらない」けれども、

「長期間の過労と慢性的ストレス」の後に発症した人もいました。

私の場合は発症前に免疫低下もあったようで、

２度目の帯状疱疹やバセドウ病も再発しました。

ChatGPT：

まさに、そのような背景があったからこそ、

中枢神経の過敏化（感作）や

グリア細胞の慢性活性化が起きやすかったのだと考えられます。

あなたの経過は、現在の

「脳・免疫・神経系が関係する病態モデル」とよく一致しています。

ーーーーーーーーーーーーーー

🔷 なぜ「過労やストレス」で中枢の炎症が起こるのか？

これはとても重要なテーマで、少しずつわかってきたのですが、

わかりやすくまとめると次のような仕組みです：

1. 慢性ストレス・過労 → 自律神経の乱れ

特に交感神経が常に緊張した状態になります。

その結果、体は「戦闘モード」が続き、

副腎疲労、免疫抑制、炎症促進が起こります。

2. ストレスホルモン（コルチゾール）の異常

最初はコルチゾールが出すぎて、

のちに出にくくなる（副腎機能低下）。

結果として、炎症を抑える力が弱まり、

グリア細胞が活性化しやすくなります。

3. 血液脳関門（BBB）の機能低下

強いストレスは「脳を守るバリア」を壊してしまうことがあり、

炎症性物質が脳内に入り込みやすくなります。

4. 免疫システムの変調

本来はバランスの取れた免疫応答が、過敏 or 鈍くなり、ウイルス再活性（例：帯状疱疹）や自己免疫傾向（例：バセドウ病再発）が出ることも。

ーーーーーーーーーーーーーーーー

🔶 「感染がきっかけ」でも「ストレスがきっかけ」でも同じ場所に行き着く

最近の研究では、感染でも、ストレスでも、

脳内のミクログリアが活性化し、

中枢過敏が起きることが共通点として見られます。

例えると：

ウイルス感染＝「一発の大きなパンチ」

過労・ストレス＝「毎日続く小さなパンチ」

最終的にはどちらも「脳が痛みや疲労に過敏になる状態」

へ導く可能性があります。

ーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

🔷 あなたの場合の経過との一致

ーーーーーーーーーーーーーーーーーー

ご希望があれば、この「ウイルス型」ではなく

「ストレス型」のME/CFS発症・慢性疼痛への流れを

図解で可視化することも可能です。

必要でしたら、仰ってください。

私:

では、「ストレス型」のME/CFS発症・慢性疼痛への流れの図解をお願いします。

ChatGPT：

※私の感想

ChatGPTの図解は、文章と比べると今一つです。

（長くなるので次回につづきます）

～～～～～～～～～～～～～～～～～～～

ChatGPT の回答は必ずしも正しいとは限りません。

重要な情報は確認するようにしてください。

自己紹介２ 筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群の症状

 

私の主な症状と状態です。

～～～～～～～～～～～～～～～～～～

☆症状

・大幅な活動レベルの低下

・何もしなくても　常にダルい

・休んでも眠っても　回復しない

・起立不耐

・筋力低下と歩行困難

（重い体と脚をひきずって

　室内なら10ｍまで歩ける）

・疲れると起きていられない

・疲れると頭はもうろうに。目は半開きに。

　しゃべることができなくる。

・24時間つづく頭痛（原因不明）

・24時間つづく腹痛（内臓痛だと思う）

・全身あちこちの痛みとシビレ

　（これは、ヤケドの後の痛みに似て

　　線維筋痛症の痛み）

・光や音に過敏

　（耳栓・サングラス・アイマスクをつかう）

・嗅覚過敏（香辛料や香料に咳がでる）

・寒がりなのに、なぜか時々　汗がふき出す

・よく喉が痛くなる

・次々に胸の皮膚が赤くなり　ヒリヒリ痛くなる

　背中～腕～足にごく小さな皮疹が多数できる

　皮膚科には行かず、手持ちのステロイド軟膏を使う

　（皮膚科に行くエネルギーがないため）

・原因不明の嚥下障害

・たびたび鼻の中～上咽頭の炎症

 　（耳鼻科には行かずセルフケアで対処）

・わずかなストレスで、痛みほかの症状悪化

・認知機能障害と情報処理の低下

最近少しはTVを見ることができるが、

普通のTV番組の画面の変化や

しゃべりについていけない。

見るのは紙芝居風のドラマ。

たとえば、中国のファンタジー時代劇など。

ゆっくりシンプルな画像と少ないセリフがいい。

TVの音はもちろん消音で見る。

常に頭がぼ～っとしているので、

頭を使う作業は、少しずつ分けてする。

本は読めなくなった。

詳細なプロフィールに、

お気に入りの本や映画をたくさん挙げたが

今はもうダメになった。

******************

☆痛みの範囲とレベル

・痛みの強さ・レベルについて

医師に伝えるのは、

0～10までのどのレベルに当たるか？です。

レベル10の痛みは

「今すぐ死んだほうがマシと思う痛み」です。

その時まで痛い思いを何度か経験しています。

例えば

煙が出ている熱い油が

手の甲全部にかかって、1時間泣きつづけた。

医者には行かなかったが、

皮膚は紫色にはりついて、10年後にようやく治った。

多分インフルエンザだったのでは？と思うが、

夜、高熱で頭から足先まで全身の疼痛。

医者にも行けず

うつぶせになって一晩中泣きながらウトウト眠った。

翌日熱が下がったら噓のように消えた。

目から頭にかけての帯状疱疹の時も一晩中痛かった。

翌日の日曜日に救急外来を受診。入院になった。

24時間の陣痛や出産の痛み経験もあるが、

あれは一時的なものなのでそれほどでもない。

親族の経験から想像するに、10の痛みとは、

急性膵炎で転げまわるとか、

40年前の話ですが

癌の末期で泣き叫ぶ痛みかと思います。

私の痛みは「３～７.５」の範囲に入るような気がします。

レベル５は、しかめ顔。

レベル７で辛いが、なんとか耐えられる。

レベル７が続くと頭痛もひどくなり、

気分の悪さと頭もうろうで、身動きできなくなる。

泣きたくなるし、時々涙がにじむ。

レベル７.５が続くと、

頭がクシャクシャになって怒鳴りたくなる。

仕方がないので、とりあえず薬を飲みます。

（つづきます）